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高精准长读长HiFi测序推动人类基因组学、泛基因组、重复序列疾病及新生儿筛查等领域研究
前言 11月的重点出版物展示了PacBio技术如何推动人类基因组学研究的进步。本月的精选内容包括关于同源基因中准确变异检测的研究、一种用于导航泛基因组图谱的新可视化工具，以及揭示潜在疾病修饰模式的重复扩增研究。此外，还介绍了一种适用于临床研究环境中新生儿筛查的低成本、高分辨率 的HiFi 检测方法。 如果您关注罕见病、致力于靶向panel设计或解析基因重复问题，本月的亮点展示了 HiFi 如何持续推动基因组领域的有意义见解。 01 人类基因组学 HiFi测序能准确识别旁系同源基因中的 临床相关变异 在这份具有里程碑意义的预印本中，HiFi Solves EMEA 联盟 —— 包括荷兰拉德堡德大学、德国 Bioscientia 公司、德国吕贝克大学与基尔大学、奥地利因斯布鲁克医科大学以及 PacBio 公司——得出结论：“PacBio HiFi lrGS，尤其是与Paraphase联合使用时，能够在此前难以评估的基因组区域实现全面的变异检测。” 主要亮点 研究人员发现，“短读长测序方法......在高度同源的基因组区域（如包含基因-假基因对的片段重复区域）仍存在局限性”，并且“常常需要复杂的、针对位点特异性的检测才能准确分析”。 该研究评估了“PacBio HiFi lrGS联合Paraphase（一个基于单倍型的专用变异caller）在 86 名个体中的应用，这些个体在 11 个同源位点上存在 125 个已知的临床相关变异。 标准HiFi 变异caller检测到125个变异中的95个，而其余30个变异仅通过Paraphase识别。 联合分析方法能够检测出所有已知变异，包括SNV、InDel、CNV、SV以及基因转换，并且能够实现精确定相以及基因-假基因拷贝数检测。” 研究人员得出结论： “lrGS已准备好被更广泛应用，可能作为这些旁系同源区域存在疑似变异个体的首选诊断方法。” 它还“开始使人类遗传学从以变异为中心的视角转向基于等位基因和单倍型解析的视角”。 HiFi测序能够持续且准确地识别出此前标准检测方法无法检测到的基因组区域中的变异，使其更接近成为罕见遗传疾病（RID）的首选诊断手段。 02 泛基因组 突破参考基因组偏倚：借助 PangyPlot 让泛基因组数据获取更容易 在本预印本中，加拿大病童医院（SickKids）与加拿大囊性纤维化基因修饰因子联盟的研究人员推出了 PangyPlot——“一款可简化泛基因组图谱探索流程的基因组浏览器”。 主要亮点 “线性参考基因组…… 仍受限于参考基因组偏倚，会扭曲序列比对与变异检测结果”—— “可能阻碍疾病解读或导致解读偏差”，且 “对遗传背景与参考基因组差异较大的人群而言，影响尤为显著”。 示例：“PRSS1–PRSS2 基因座是参考基因组偏倚影响的典型案例。该区域存在常见拷贝数变异（CNV），其引发的强烈参考基因组偏倚效应，已被证实会导致短读长数据的临床解读偏差。” 为此，研究人员开发了“PangyPlot”，一款通过保留线性导航、整合基因注释、将复杂变异转化为可解读结构，简化泛基因组图谱探索流程的基因组浏览器，并具备 “同时展示碱基水平变异与大片段结构变异的功能”。 研究团队利用165个PacBio组装， 精细定位了两个与囊性纤维化（CF）相关的区域——7号染色体（CFTR，PRSS1–PRSS2）和“5号染色体上一个重复序列富集的CF修饰因子基因座”，成功构建了 “广泛的遗传变异谱”，其中涵盖 “与欧洲、南亚、中东及德系犹太人群遗传背景相关的罕见SNV”。 在 5 号染色体区域（富含可变数目串联重复序列（VNTRs）及短重复序列），研究团队鉴定了 3个重复序列与GWAS中发现的单核苷酸变异（SNV）相关联，这些重复序列的长度分布具有高度多态性 —— 而此类重复序列正是短读长测序难以解析的类型。这一发现不仅提升了对该区域结构的认知，还为新疾病假说的提出提供了支撑。 研究人员发现：“这些案例证实，PangyPlot 具备将群体水平变异转化为可解读信息的能力。” 随着我们突破参考基因组的局限，基于PacBio HiFi数据构建的人类泛基因组正成为理解遗传变异和疾病的新基础。像PangyPlot这样的工具对于充分挖掘泛基因组数据的价值至关重要，它们能够使复杂变异具备可获取性、可解释性与可操作性，以支持队列水平的规模化分析。 03 基序模式 秘鲁家庭中新型 ATXN10 重复基序模式 影响疾病发病 在这项研究中，研究人员利用PacBio PureTarget重复扩增panel，研究了六个秘鲁多代家庭中10 型脊髓小脑性共济失调（SCA10）的遗传结构。 主要亮点 研究人员发现三种混合重复基序模式及（ATTCT）n和（ATTCC）n的比值，与疾病发病年龄差异及遗传早现证据相关。 这些模式凸显了重复扩增的复杂性，并强调了不同基序配置如何影响疾病进展。 研究结果表明，长读长测序对于解析核苷酸水平的大型重复扩增问题具有重要意义——这是传统方法无法实现的。 基于HiFi的靶向重复序列分析为重复扩增提供了更细致且临床相关的视角，帮助研究人员更好地了解如SCA10等重复序列疾病。 04 靶向测序 利用长读长测序技术对 先天性肾上腺增生症进行新生儿基因筛查 这项回顾性研究评估了一种基于HiFi测序的高成本效益的方法，用于先天性肾上腺皮质增生（CAH）的一线携带者筛查和新生儿筛查，该方法通过对干血斑进行长读长测序来实现。 主要亮点 在73例回顾性病例中，对五个CAH相关基因进行了全长扩增子测序： 12例确诊的CAH病例 18例通过生化筛查被标记为假阳性 43名健康新生儿（对照组） 所有12例CAH病例均被准确鉴定，检测出CYP21A2上存在11个致病变异，包括： 8 SNV/indels 3 个大片段缺失 该方法能够直接解析顺式 / 反式变异定相，并区分功能基因与假基因，这在CAH诊断中是众所周知的挑战。 该检测设计为使用HiFi reads的单次反应系统，通量提升，成本降低，且具有可扩展性。 这种基于HiFi测序的新生儿筛查方法具有极高的准确性、详细的变异信息以及经济实惠的特点——展现出可被整合进早期CAH检测公共卫生项目的强大潜力。 准备好开启您的探索之旅了吗？ 当研究人员能够获取完整的高分辨率基因组数据时，他们所能取得的成果之丰硕令人鼓舞。在人类基因组学、泛基因组、重复序列疾病以及靶向新生儿筛查等领域，HiFi测序技术不断揭示出以往标准方法所遗漏的变异。 随着该领域进一步采用等位基因、单倍型解析以及多组学视角来审视基因组，PacBio测序工具正在帮助研究团队处理更能反映生物学真实情况的数据。 基因有限公司作为PacBio公司中国区合作伙伴，自2011年以来将PacBio第三代单分子实时测序技术引入国内，一直为国内用户提供专业的三代测序系统的安装培训，技术支持，应用培训与售后维护工作，赢得客户的一致好评与信任。基因有限公司将一如既往的支持越来越多的PacBio用户。 关于基因 基因有限公司成立于1992年，是一家提供生命科学科研仪器、试剂耗材和技术服务的综合服务商。基于“Gene Brightens Every Life • BioTech Connects the World”——“基因燃亮生命 • 生物技术连接世界”的愿景，专注于生命科学领域前沿技术的引进和推广，致力于推动该领域国内科研机构硬件水平及实验方案的革新与升级。同时，公司也一直致力于自主品牌的科研设备的研发与生产，拥有一系列通用性强、互补性高的自主品牌产品。 基因的服务网络遍及全国各地十多个大中城市，拥有包括仪器销售，试剂销售，市场与技术支持，维修，客服，物流等多个部门组成的完整服务体系。 我们希望通过不懈努力，为您的成功铺路搭桥，也为中国的生命科学事业赶超世界先进水平尽一己之力。欲了解更多信息，请访问www.genecompany.cn。
