空间异质性是肿瘤微环境(TME)的基本特征，解决肿瘤代谢异常的空间异质性是肿瘤治疗的关键。然而，目前大多数模型使用的是整个肿瘤活检组织的基因表达数据，忽略了TME中的空间异质性。为了解释空间异质性，作者对前列腺癌微环境进行了空间分辨代谢网络建模。发现了以小分子化合物为靶点的新的恶性肿瘤细胞特异性代谢易损性。

基因组规模的代谢模型(GEMS)是一个计算框架，它将数千种代谢酶、转运蛋白和代谢物连接到一个可计算的模型中。GEMS能够对代谢紊乱如何影响细胞表型(如生长和能量生产)进行系统的电子模拟。为了鉴定癌症特定的代谢易损性，作者开发了一种新的流程，利用公开可用的空间转录组数据建立前列腺癌的空间分辨代谢网络模型。

1. 肿瘤内异质性：空间上可变代谢基因和途径

集中分析了先前发表的前列腺癌患者同一原发肿瘤的三个肿瘤组织切片(编号分别为1.2、2.4和3.3)的空间转录组学数据（可参见空间转录组文献总结（一））。使用spatialDE方法鉴定了空间可变(SV)基因。SV基因表现出与空间坐标显著协同变化的差异表达(即相邻位置的表达水平相似，而远端位置的表达水平不同)。ACPP是已知的前列腺癌标记物，但空间转录数据显示ACPP仅在3.3组织的肿瘤区域富集。在1.2和2.4组织中，它在非肿瘤区域富集。代谢途径富集分析还表明，在第1.2组织中，SV基因富含花生四烯酸(即二十烷类)和脂肪酸代谢，而在第3.3组织中，SV基因富含糖酵解和OXPHOS。最后，还分析揭示了活性氧(ROS)基因表达的空间模式。

2. 活检内肿瘤内代谢的异质性在半胱氨酸和琥珀酸代谢中呈现新的选择性代谢靶点

为了进一步阐明代谢基因表达的空间模式，并确定选择性靶向恶性肿瘤细胞代谢异常的可能，作者使用mCADRE算法建立了每个组织切片中每个肿瘤和非肿瘤区域的空间分辨代谢网络模型。半胱氨酸途径模型表明，半胱氨酸的缺失可以选择性地影响体内恶性肿瘤细胞的生长，这是因为失去了从头合成。由于SSZ（柳氮磺胺吡啶）已经被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病，因此将其重新用于前列腺癌治疗是有吸引力的。琥珀酸代谢途径模型预测，由于富马酸水合酶和琥珀酸脱氢酶在恶性肿瘤细胞中选择性地降低，所以恶性肿瘤细胞选择性地容易受到血红素合成途径的抑制。

3. 肿瘤微环境中脂肪酸代谢的空间异质性提供了新的选择性靶点

胆固醇合成途径。乙酰乙酸辅酶A是胆固醇合成的前体，胆固醇合成是细胞膜的重要组成部分。模型预测乙酰乙酰-CoA合成酶(AACS)的降低对恶性肿瘤细胞是选择性致命的，因为乙酰乙酸-CoA合成的替代路线，乙酰基-CoA乙酰基转移酶2(ACAT2)在肿瘤区域缺失的(图A)。MDH1在从头合成脂肪酸中的作用还没有被研究过，可能成为前列腺癌治疗中操纵脂肪酸代谢的一个潜在的新靶点。

4. 花生四烯酸代谢的空间模型

模型预测肾上腺素可以通过ACSL4、ACOX1和ACAA1催化的反应转化为花生四烯酸(图B)。ACOX1在HER2阳性的乳腺癌亚型中选择性上调，并与较短的生存期呈正相关，可能成为前列腺癌的潜在靶点。除了癌症的内在功能外，花生四烯酸摄取和前列腺素(如PGE2)的合成还具有免疫抑制功能。

5. 精氨酸和尿素代谢的空间格局

通过模型预测发现通过尿素运输反应的通量增加会导致生长减少(图D)。因此，下调尿素转运是恶性肿瘤细胞利用精氨酸进行生长的一种策略。模型还发现，为了补偿通过SLC14A1增加的通量并保持生长速度，细胞需要将精氨酸的摄取增加4-5倍(图E)。因此，模型预测SLC14A1表达的诱导，加上精氨酸的缺失，可能会杀死癌细胞。

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