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我是谁?上皮还是间质?EMT主要研究靶点集合了!

版权所有,转载请联系基因市场部
2022-12-07


EMT 简要科普



哈佛生物学家 Elizabeth “Betty” Hay 于1980年代率先描述了上皮-间质转化 (Epithelial-mesenchymal transition,EMT) 过程,分化的上皮细胞转变为更具间质特征的细胞。


Hay 使用创新的电子显微镜技术,得出了令人惊讶的发现,即鸡胚胎原条中的上皮细胞经历了“逆向”发育,挑战了人们普遍认为的分化只能朝一个方向进行的观点。这些上皮细胞的“去分化”导致其转化为可活动的纺锤形细胞,随后其迁移远离其起源部位,并有助于远处组织的形态发生。Hay 等人抽丝剥茧的研究以及随后的其他研究表明,表型可塑性这一显著特征(Hay 称之为“上皮-间质转化”)是动物发育中关键且常见的。


EMT,是正常胚胎发育的一个重要过程,也是最常见的肿瘤侵袭和转移的起始原因。EMT的一个标志特征是上皮细胞完整性的丢失,而这种丢失会伴随维持上皮细胞间接触的黏附连接下降。这种下降的驱动因素之一是基质金属蛋白酶 (MMP) 进行蛋白水解消化。促 EMT 转录因子(例如 SNAIL)对编码上皮细胞特异性蛋白(例如E-Cadherin, Occludins, Desmoplakins)的基因转录抑制作用会进一步促进粘附连接的降解。在 EMT 过程中,上皮细胞粘附连接的蛋白被能提供更大连接灵活性的蛋白(例如N-Cadherin)取代,从而导致细胞分离和细胞运动性增强。如图1所示,这一严格调控的过程与许多细胞和分子事件有关。

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图1.细胞外基质对 EMT 的作用信号通路图(扫码查看动态通路图)

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EMT 主要研究靶点


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关键靶点简介


1

E-Cadherin (24E10) Rabbit mAb #3195

N-Cadherin (D4R1H) XP® Rabbit mAb 

#13116

EMT 依赖于细胞黏附分子表达的减少。钙粘蛋白介导钙依赖性细胞间黏附,并在正常组织发育中起关键作用。E-钙粘蛋白被认为是许多上皮癌细胞侵袭和生长的活性抑制蛋白。近期研究表明,除了 E 钙粘蛋白丢失外,癌细胞的 N-钙粘蛋白表达上调。钙粘蛋白表达变化称为“钙粘蛋白转换”,E-钙粘蛋白表达下调是 EMT 的一个标志 。


2

Claudin-1 (D5H1D) XP® Rabbit mAb#13255

紧密连接或紧密闭合蛋白可在上皮细胞和内皮细胞之间形成一个连续的液体屏障。紧密连接可调节细胞旁通透性并维持细胞极性,阻断顶端和基底外侧细胞表面之间跨膜蛋白的运动。紧密连接由密封蛋白和闭合蛋白组成,并可与细胞骨架连接 。


3

ZO-1 (D7D12) Rabbit mAb #8193

封闭区蛋白 ZO-1、2 和 3(也称 TJP 1、2 和 3)是外周膜接头蛋白,可将闭合蛋白和密封蛋白等连接跨膜蛋白结合到肌动蛋白细胞骨架。ZO-1 和 -2 对紧密连接形成和功能不可或缺;ZO-1 和密封蛋白突变会诱导 EMT。


4

Vimentin (D21H3) XP® Rabbit mAb 5741

Desmin (D93F5) XP® Rabbit mAb #5332

细胞骨架由三种胞内纤维构成:微丝(肌动蛋白微丝)、中间纤丝和微管。中间纤丝的主要类型根据其细胞特异性表达进行区分:细胞角蛋白(上皮细胞)、胶质原纤维酸性蛋白或 GFAP(胶质细胞)、肌间线蛋白(骨骼细胞、内脏细胞和某些血管平滑肌细胞)、波形蛋白(间充质来源)和神经纤维细丝(神经细胞)。GFAP 和波形纤维蛋白形成星形胶质细胞中的中间纤丝,并且调节其运动性和形状。具体而言,波形纤维蛋白纤丝在发育早期阶段存在,而 GFAP 纤丝是分化和成熟的脑星形细胞的特征。因此,GFAP 常用作源自星形细胞的颅内和椎管内肿瘤的标记物。研究表明,波形蛋白存在于肉瘤而非癌细胞中,其表达在与其他标志物的接合处被发现,可区分两者。


在胞外刺激下,波形蛋白的动态结构会发生变化和空间重组,有助于协调不同的信号转导通路。在血清素的刺激下,平滑肌细胞中的波形蛋白 Ser56 磷酸化会调节波形蛋白纤丝的结构重排。波形蛋白和其他中间纤丝的重构在淋巴细胞黏附和内皮细胞迁移期间非常重要。此外,在有丝分裂期间,CDK1 磷酸化波形蛋白 Ser56。这种磷酸化为波形蛋白-PLK 相互作用提供一个 PLK 结合位点。PLK 进一步磷酸化波形蛋白 Ser83(可作为一个记忆磷酸化位点),并在波形蛋白纤丝分解中发挥调节性作用。此外,使用不同软组织肉瘤细胞进行的研究表明,Akt1 磷酸化波形蛋白 Ser39 会增强细胞迁移和存活,表明波形蛋白是软组织肉瘤靶向治疗的一个潜在靶标。


结蛋白是早期发育中表达的生肌标记物,它形成横跨肌原纤维并包围 Z 盘的纤丝网络。结蛋白细胞骨架提供肌原纤维、细胞器和细胞骨架之间的连接。结蛋白敲除小鼠会形成心肌病、骨骼肌缺陷和平滑肌缺陷 。在人类中,结蛋白相关的肌病可能由相应结蛋白基因突变或与结蛋白相互作用的蛋白质(包括 αB-晶体蛋白和联丝蛋白)中的突变引起。杂乱的结蛋白纤丝,以及主要由结蛋白构成的蛋白质聚集物,是结蛋白相关肌病的特征。


5

β-Catenin (D10A8) XP® Rabbit mAb #8480

β-catenin是 Wnt 信号转导通路的关键下游效应子 ,它与脊椎动物的两个主要生物学过程有关:早期胚胎发育和肿瘤发生。β-catenin 也可激活 Slug。


6

Slug (C19G7) Rabbit mAb #9585

Snail (C15D3) Rabbit mAb #3879

Slug (SNAI2) 是一种广泛表达的转录阻遏蛋白,也是锌指转录因子 Snail 家族的一员。与相关 Snail 蛋白一样,Slug 结合 E-钙粘蛋白启动子区来抑制发育期间的转录。Slug 结合整合素启动子序列后,会抑制整合素表达、导致细胞黏附减少。


7

ZEB1 (D80D3) Rabbit mAb #3396

在胚胎发育的 EMT 期间,E-钙粘蛋白表达会发生下调 。ZEB 家族蛋白是包含锌指和同源盒结构域的转录因子。E-钙粘蛋白是 ZEB 蛋白所抑制的一个靶标蛋白。


8

MMP-2 (D4M2N) Rabbit mAb #40994

MMP-7 (D4H5) XP® Rabbit mAb #3801

MMP-9 (D6O3H) XP® Rabbit mAb #13667

基质金属蛋白酶 (MMP) 是一个蛋白酶家族,可靶向许多胞外蛋白,包括其他蛋白酶、生长因子、细胞表面受体以及黏附分子。在这些家族成员中,MMP-2、MMP-3、MMP-7 和 MMP-9 被视为胚胎发育过程、损伤修复、癌症侵袭、血管生成、致癌作用和细胞凋亡中正常组织重构的重要因子。研究已证明,MMP 活性与癌症进展有关。MMP 调节的一个机制是转录。一旦合成,MMP 以无活性酶原的形式存在。MMP 最大活性需要蛋白质组的剪切,从全长蛋白上释放抑制性前肽结构域以形成有活性的 MMP。


9

α-Smooth Muscle Actin (D4K9N) XP® Rabbit mAb #19245

肌动蛋白是真核生物细胞骨架的一个主要成分。至少已发现六种脊椎动物肌动蛋白同工型。细胞浆 β 和 γ 肌动蛋白质是指“非肌肉”肌动蛋白质,因为它们主要在非肌肉细胞中表达,并且在非肌肉细胞中控制细胞结构和能动性。α 心脏和 α 骨骼肌动蛋白质分别在心脏横纹肌和骨骼横纹肌中表达。平滑肌 α 和 γ 肌动蛋白质主要分别存在于血管平滑肌和肠道平滑肌中。α 平滑肌肌动蛋白 (ACTA2) 也称为大动脉平滑肌肌动蛋白。这些肌蛋白同工型可调节肌肉细胞收缩能力。


10

Fibronectin/FN1 (E5H6X) Rabbit mAb #26836

纤连蛋白是一种多结构域细胞外基质 (ECM) 蛋白。该蛋白利用其不同的结构域结合不同的 ECM 组分(例如胶原、生长因子以及细胞表面整合素)来起作用。纤连蛋白与组织修复、纤维化和肿瘤发生等许多基本生物过程有关。纤连蛋白有许多同工型。血浆纤连蛋白由肝细胞合成,并以一种致密的失活构象存在于血流中。它是纤维蛋白凝块的一个主要组分。结合整合素或其他细胞表面受体后,纤连蛋白转换成一种延伸构象,并将其功能域暴露于激活的细胞外基质组装下。成纤维细胞、内皮细胞以及许多类型的癌细胞经证实还可合成细胞纤连蛋白同工型。其中,EDA 或 EDB 同工型在纤维化和癌症发生期间的表达特别高,因此是潜在的诊治靶标。



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