细胞死亡是活细胞停止功能的过程，它可以由于不同原因以多种方式发生。细胞可能在发育过程中由于细胞应激和代谢破坏、病原体入侵或由于生理组织损伤而死亡。

  数十年来的研究让我们详细了解细胞自我毁灭的各种方式。通常，根据形态变化、触发因素和涉及的生化通路，将细胞死亡分为三种不同的类型。

• 凋亡（即 I 型细胞死亡）是程序性细胞死亡（PCD）的严格调控形式，可触发细胞自我毁灭而不受任何外部影响。它是生命的重要组成部分，特别是对于必须控制细胞的生长、发育和更新以维持体内平衡的多细胞生物而言。凋亡是胚胎正常发育的关键，一个可观察的经典案例是，为了分开手指，手指之间的细胞发生凋亡。

• 自噬（即 II 型细胞死亡）也经常被归类为程序性细胞死亡。然而，随着时间的推移和了解的深入，它可以依据不同的环境促进细胞存活或细胞死亡。自噬是溶酶体吞噬细胞器和其他内容物以清除不必要或功能失调的成分的过程。该关键机制允许细胞材料的系统降解和回收。

• 坏死（即 III 型细胞死亡）受调节的坏死通路:曾被认为是由于极端外部生理压力而偶然发生的过程。近年来，研究人员阐明了特定的受调节分子机制，这些机制可在细胞处于应激状态且无法使用其他细胞死亡方法时触发。这里将描述的是其中一些受调节的坏死细胞死亡通路，包括坏死性凋亡、焦亡、铁死亡和 NETosis。

细胞死亡方式分类概览

为便于进一步了解和区分各细胞死亡类型，我们根据概念、关键词、诱因、细胞死亡形态、是否引起炎症、是否程序性细胞死亡等的特点和差异，归纳总结如下表。

接下来，我们先看一下细胞程序性死亡经典的形式—经典的凋亡！

    凋亡是程序性细胞死亡的严格控制的模式，其特征在于明显的形态变化以及特定 caspase 和线粒体调控通路的激活。可以通过内源性和外源性途径触发。内源性可以通过细胞应激、DNA 损伤、发育信号、存活因子缺失被激活。外源性是通过检测来自其他细胞的细胞外死亡信号被触发。

    内源性凋亡通路涉及许多保守的信号转导蛋白，并取决于线粒体膜的完整性。该过程被 Bcl-2 家族中蛋白质的活性之间的平衡严格调控，该家族由促凋亡和抗凋亡成员组成。当具有 BH3 结构域的促凋亡家族成员（如 BAD、BID 和 BIM）在细胞应激期间通过表达变化或翻译后修饰被激活时，就会触发凋亡。然后促凋亡蛋白 BAX 和 BAK 诱导线粒体外膜通透性（MOMP）的变化，从而导致细胞色素 c 从细胞器的膜间空间释放。然后，游离细胞色素 c 与称为凋亡小体的 Apaf-1 形成复合体，该复合物激活 caspase-9 并触发一系列凋亡事件。

    抗凋亡家族成员（例如 Bcl-2、Bcl-XL 和 MCL-1）可以结合并抑制促凋亡蛋白以防止凋亡。这些蛋白质通常在癌细胞中具有活性，因此是开发癌症治疗方法的有吸引力的靶标。转化研究集中于以不同方式靶向这些原癌蛋白。一种策略是设计化合物以模拟含有 BH3 的促凋亡蛋白，该蛋白通过与促凋亡和抗凋亡家族成员之间的竞争相互作用来诱导凋亡。

    内源和外源的凋亡通路最终都取决于 caspase 家族特定成员的蛋白酶活性。这些 caspase 分为两个主要类别。与上游促凋亡信号紧密连接的“启动型” caspase-2、-8、-9、-10 和 -12，通过剪切下游的“执行型” caspase-3、-6 和 -7，从而引起最终导致细胞分解的蛋白质发生改变。靶向这些 caspase 或其底物的剪切特异性抗体是鉴定细胞死亡的重要工具。例如，PARP和 lamin A/C 等靶标可被执行型 caspase 剪切，而后成为凋亡的有用标志物。此外，凋亡抑制剂（IAP）家族中的蛋白质（例如XIAP）会阻止不同 caspase 的活性，从而阻止凋亡，并且其表达量是细胞存活率提高的指标。

    当细胞外配体触发细胞表面死亡受体 激活后，caspase 也可以通过外源性通路被激活。死亡受体由 TNFR 家族成员及其相关的配体（包括 TNF-α、FasL、TRAIL 和 TWEAK）构成。受体激活导致死亡诱导信号转导复合体（DISC）的形成，它可以激活pro-caspase。复合体的成员包括接头蛋白、FADD 和 TRADD，它们募集并激活启动型 caspase-8 和 执行型 caspase-3。有趣的是，死亡受体通路也可以通过 TNFR2 介导的 NF-κB 信号转导来诱导促存活基因 Bcl-2、FLIP 和 XIAP 表达，从而介导细胞存活。

• Annexin V-FITC Early Apoptosis Detection Kit #6592

Annexin V 可结合暴露于细胞膜的磷脂酰丝氨酸脂质，当与碘化丙啶组合使用时，可使研究人员识别细胞群中的早期凋亡细胞 。

• Bcl-xL (54H6) Rabbit mAb #2764 

线粒体表达的 Bcl-xL 可抑制细胞凋亡。抗凋亡的 Bcl-2 家族成员通常在癌细胞中过表达，因此是开发癌症治疗方法的有吸引力的靶标。

• Cleaved Caspase-3 (Asp175) (5A1E) Rabbit mAb #9664

Caspase 3 是负责细胞分解的执行型蛋白质。靶向这些 caspase（或其底物）的剪切特异性抗体是鉴定细胞死亡的重要工具。

• Cleaved PARP (Asp214) (D64E10) XP?Rabbit mAb #5625

PARP 通常被执行型 caspase 剪切，是凋亡的标志物。

• Cytochrome c (6H2.B4) Mouse mAb #12963

线粒体中细胞色素 c 的释放是内源性凋亡的标志。

• Mitochondrial Membrane Potential Assay Kit (II) #13296

当细胞的线粒体外膜通透性（MOMP）发生变化时，凋亡就会有所进展。凋亡细胞中的去极化线粒体显示减少的荧光 TMRE 积累。

Cleaved Caspase-3 (Asp175) (5A1E) Rabbit mAb #9664：对未经处理（左图）或经 Staurosporine #9953 处理（右图）且用 #9664（绿色）标记的HT-29 细胞进行共聚焦免疫荧光图像分析。肌动蛋白丝用 Alexa Fluor®555 phalloidin #8953（红色）标记。蓝色伪彩 = DRAQ5® #4084（DNA 荧光染料）。

Annexin V-FITC Early Apoptosis Detection Kit #6592：使用 #6592对未经处理（左图）或经过 Camptothecin 处理（10 uM，4 小时；右图）的 Jurkat 细胞进行流式细胞分析。

扫码查看：凋亡调控信号通路图

下一节，我们接着说细胞程序性死亡新形式—程序性坏死（包括坏死性凋亡、焦亡、铁死亡和 NETosis）

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